敵か、隣人か―皮膚の三つの病
前回、私たちは無菌の器ではなく、覆われた生態系だと述べた。その生態系のなかで、いちばん目に見えるのが皮膚である。皮膚は、外界と隔てる一枚の膜ではなく、場所ごとに気候の違う一つの地形だ。脂の多い額と、湿った腋窩と、乾いた前腕とでは、棲む菌の顔ぶれが違う。脂の領域にはCutibacterium（旧Propionibacterium）が、湿った領域にはStaphylococcusやCorynebacteriumが勢力を張る。同じ一人の体の上に、いくつもの異なる生態系が同居している。
ここでは、皮膚科医として日々診るありふれた三つの病―膿痂疹、にきび、アトピー性皮膚炎―を通して、この生態系と菌との関係が、どこで、どのように変わるのかを見ていく。この三つは、並べる順そのものが一つの論証になる。菌との関係が、外からの侵入から、内なる均衡の乱れ、そして生態系そのものの崩壊へと、段階を追って移っていくからだ。
まず、膿痂疹。俗にとびひと呼ばれる病である。
これは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）や化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）という、外から来た病原体が浅い皮膚に侵入して起こす、古典的な感染症だ。原因菌を見きわめ、叩けば治る。ここでは、菌は敵であり、除けば治る、という素朴なモデルが、正しく働く。危険因子は、過密、高温多湿、栄養の乏しさ、そして虫刺されや湿疹による皮膚の傷で、いずれも前近代の暮らしには普遍的な条件だった。だから、蜜色の痂皮をつくるこの浅い感染は、こうした条件がありふれていた時代には、ありふれた病であったと考えられる。興味深いことに、これは豊かさや都市化の病とはむしろ逆で、衛生と栄養が整うほど減っていく。そして、その原因菌が同定されたのは19世紀のことだった。敵を名指しして叩く、という近代医学の型が、この病にはきれいに当てはまる。ところが、以下の二つは、そうはいかない。膿痂疹は、そのための基準点として置いておく。
次に、にきび（尋常性痤瘡）。
モデルが崩れはじめるのはここだ。
にきびの主役とされるCutibacterium acnes（旧Propionibacterium acnes、2016年に菌名が改められた）は、脂の多い毛包に棲む、誰の皮膚にもいる常在菌だ。にきびは、外から来た病原体の侵入ではない。前述の俯瞰では、味方か敵かは菌の種類ではなく状態で決まる、と述べた。にきびでは、その違いが、種よりもさらに下の、系統型（phylotype）のレベルにまで及ぶ。同じC. acnesでありながら、健やかな肌に多い系統と、にきびの肌に多い系統とに分かれるのだ。
興味深いのは、にきびの肌でも健やかな肌でも、C. acnesの量そのものはさほど変わらない、という点である。変わるのは、どの系統が優勢か、だ。にきびの肌では、IA1と呼ばれる系統が突出し、系統の多様性が失われる。一方、健やかな肌では、II型など別の系統が保たれている[1]。なぜIA1が炎症に傾くのか―その系統が出す小胞や、特定の系統だけがもつ酵素や遺伝子が、皮膚の細胞から炎症のシグナルを引き出すのではないか―は、有力な仮説として調べられている段階で、系統と病原性の対応は、いまのところ厳密な因果といえず、傾向にとどまる。
そして、にきびの多さは、暮らしの近代化と重なる。非西洋的な食と生活を保つ二つの集団―パプアニューギニアのキタバ島民と、パラグアイのアチェの狩猟採集民―を調べた研究では、思春期の若者を含む1200人と115人に、にきびの症例が一つも確認されなかった。西洋社会では、思春期のおよそ8割から9割が経験する病が、である。著者らは、この隔たりは遺伝だけでは説明できず、環境の差によるものだろうと結論した[2]。高い血糖負荷や乳製品との関連も指摘されているが、いずれも観察研究が主で、因果の証明はまだだ。それでも、にきびは、暮らしの近代化が皮膚に書きつけたミスマッチの一例、と考えられる。
そして、アトピー性皮膚炎。
ここで、因果の向きが反転する。
膿痂疹では、外から入った菌が病を起こした。アトピーでは、順序が逆になる。まず生態系の均衡が崩れ、その結果として、ある菌が優勢になるのだ。症状の悪化する時期には、皮膚の菌の多様性が崩れ、ブドウ球菌、とりわけ黄色ブドウ球菌が増えて、その割合は重症度と相関する。そして治療によって多様性が戻り、健やかな肌に近い状態へ回復していく[3]。
ここで見落としてはならないのは、生態系が本来もっている、自らを守る仕組みだ。健やかな肌では、常在するコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negative staphylococci、表皮ブドウ球菌など）が抗菌物質を出して、黄色ブドウ球菌の増殖を抑えている。ところがアトピーの肌では、この守り手が乏しい[4]。守り手を失った生態系で、病原体が台頭する。菌が崩れを生むのではなく、崩れが菌を招く。均衡の崩壊が先にあり、病原体の優占はその結果なのだ。
アトピーには、もう一つの層がある。遺伝と環境の掛け算だ。皮膚のバリアをつくる蛋白フィラグリン（filaggrin）の機能を失う遺伝子変異は、アトピーの強い素因として知られ、ヨーロッパ系の人々のおよそ9%が持っている[5]。だが、素因は昔からあった。それが病として現れるかどうかは、環境が決める。
しかも、この遺伝の素因は、集団によって姿が違う。ヨーロッパ系で多い変異は、日本人にはほとんど見られず、日本人には別の、固有のフィラグリン変異がある[6]。亜熱帯の石垣島の子どもを調べた研究では、フィラグリン変異をもつ子と、もたない子とで、アトピーへのなりやすさに差がなかった。つまり、この集団では、フィラグリン変異は、アトピーの素因として働いていなかったのだ。それでいて、この集団のアトピーの有病率は、決して低くなかった[7]。この事実は、フィラグリンだけではこの病を説明できず、環境の側―生態系の崩れを招く暮らしのありよう―が大きく効いていることを、逆から照らし出している。
アトピーは、ミスマッチが皮膚に現れた病であり、中編・後編で見た、免疫の設定が決まる早期の窓と、時間軸でつながっている。介入の最適な時期は、症状が出てからではなく、もっと手前にあるのではないか。その具体は、稿を改めて書くべきものだが、向かう先はそこにある。
三つの病を貫く糸を、一つだけ引いておきたい。常在菌が抗菌物質で黄色ブドウ球菌を抑えるという営みは、前編で述べた「鎮める力」が、皮膚という境界で働いている姿そのものである。旧友を含む常在菌の生態系を失うことは、免疫に「どこまで応じ、どこで鎮めるか」を教える学習を失うことだ。皮膚は、単独で完結してもいない。にきびと食や腸との関連、アトピーと腸内細菌叢や食物アレルギー（いわゆるアトピーマーチ）との縁―皮膚と腸は、離れた二つの臓器ではなく、一つの生態系の別の部屋として響き合っている。腸そのものはこれ以上触れず、次章に譲る。
ここまで来ると、一つの問いが立ち上がる。病原体とは、菌がもともと持つ性質なのか。それとも、菌と生態系との関係―均衡が保たれているか、崩れているか―で決まるものなのか。黄色ブドウ球菌は、健やかな皮膚では静かな住人であり、アトピーの皮膚では病を駆り立てる役になる。同じ菌が、共同体の状態しだいで、顔を変える。では、都市化とともに増えるこうした皮膚の病は、敵の侵入なのか、それとも共同体の崩壊なのか。少なくともにきびとアトピーは、後者を指している。にきびとアトピーが、いまの食、衛生、洗浄、抗菌、そして都市の環境に沿って動くのだとしたら、それは、皮膚に書かれた文明の病なのだろうか。問いとして残しておく。
膿痂疹、にきび、アトピー。三つを順に見て、菌との関係が、外からの侵入から、内なる均衡の乱れへ、そして生態系そのものの崩壊へと移っていくのを見た。健やかな皮膚とは、菌のいない清潔な皮膚のことではない。その生態系が、豊かに、釣り合いを保っていることを指す。同じ菌が、共同体の状態しだいで、隣人にも敵にもなる。少なくともにきびとアトピーでは、病は侵入ではなく不均衡として現れ、予防の向かうべき先は、菌を根絶することではなく、生態系を整えることにある。
文献
[1] Fitz-Gibbon S, Tomida S, Chiu BH, et al. Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne. J Invest Dermatol. 2013;133(9):2152-2160.
[2] Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584-1590.
[3] Kong HH, Oh J, Deming C, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012;22(5):850-859.
[4] Nakatsuji T, Chen TH, Narala S, et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Sci Transl Med. 2017;9(378):eaah4680.
[5] Palmer CNA, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006;38(4):441-446.
[6] Nomura T, et al. Unique mutations in the filaggrin gene in Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(2):434-440.
[7] Sasaki T, et al. Filaggrin loss-of-function mutations are not a predisposing factor for atopic dermatitis in an Ishigaki Island under subtropical climate. J Dermatol Sci. 2014;76(1):10. doi:10.1016/j.jdermsci.2014.06.004.